Imunostimulační a protinádorový účinek extraktů z Reishi a Coriolusu na úrovni klinických studií a stav jejich zavedení do praxe
24.04.2021 19:06THE JOURNAL OF THE CZECH AND SLOVAK ONCOLOGICAL SOCIETIES
"KLINICKÁ ONKOLOGIE"- ročník 33|2020|číslo 6 - vyšlo 15.12.2020
Neuwirthová J., Gál B., Urbánková P., Smilek P. - Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku LF UK a FN sv. Anny v Brně
Souhrn
Východiska:
Houby Reishi a Coriolus se dlouhodobě užívají v Asii k léčbě různých onemocnění, především respiračních infekcí, plicních onemocnění a v posledních letech navíc i k léčbě nádorů. Za jejich hlavní bio aktivní komponenty se považují polysacharidy a triterpeny. Preklinické i klinické studie na lidech u nich prokázaly jak imunomodulační, tak přímý protinádorový účinek. Extrakty z těchto hub jsou proto v Asii užívány v období po onkologické léčbě anebo i během ní v kombinaci s chemoterapií a radioterapií. Extrakty z Coriolu jsou již přes 30 let oficiálně schváleny v Japonsku a Číně jako účinný a současně netoxický imunostimulační doplněk léčby, podávaný zejména adjuvantně po operaci nádorových onemocnění.
Cíl:
Tento souhrnný článek má za cíl rozbor doposud proběhlých klinických studií s Reishi a Coriolusem u onkologických pacientů a jejich metaanalýz.
Závěr:
Jak extrakty z Reishi, tak extrakty z Coriolusu, ať již užívané v kombinaci se standardní onkologickou léčbou, anebo samostatně v období po ní, prokázaly přínos ve zlepšení imunitních funkcí, s nádory spojených příznaků a celkového stavu pacientů. Ve studiích také prodloužily přežití bez příznaků návratu onkologického onemocnění i celkové přežití. Jsou dobře tolerované dokonce u pokročilých onemocnění a lze je užívat dlouhodobě. Na základě klinicky prokázané účinnosti a bezpečnosti jsou indikovány v některých zemích jako doplňková léčba pro mnoho druhů nádorů.
Úvod
Extrakty z Reishi vzbuzují pozornost nejen u lidí s častými respiračními infekcemi, ale i u oslabených onkologických pacientů, kteří hledají možnosti, jak zabránit návratu nádorového onemocnění a zlepšit kvalitu svého života. Vedle Reishi je při podobných indikacích vyhledávána také houba Coriolus. Studie s extrakty z Reishi a Coriolusu již postoupily od laboratorních experimentů až po randomizované prospektivní dvojitě zaslepené klinické studie na lidech a proběhly i jejich metaanalýzy, které potvrdily přínos pro imunitně oslabené onkologické pacienty [1].
Tento souhrnný článek se proto po krátkém popsání experimentálních podkladů zaměří především na výsledky klinických studií, které mají pro praxi největší význam. Důvodem zvolení tohoto tématu je jeho aktuálnost a skutečnost, že v Asii jsou některé z těchto extraktů již oficiálně schváleny a běžně používány jako účinná a současně netoxická součást standardní léčby onkologických pacientů. Vedle prokázaného imunostimulačního vlivu se projevuje dobrá tolerabilita v pokročilých stadiích onemocnění, zlepšení kvality života, zmírnění únavy [2] a hepatoprotektivní účinek [3].
Za výhodu se považuje také účinnost a možnost použití u skupiny dětských pacientů s nezralou nebo nádory oslabenou imunitou, a to v prevenci jak samotných nádorů, tak i častých virových infekcí dýchacích cest [4,5].
Původ Reishi a experimentální studie jejího imunostimulačního a protinádorového účinku Reishi vychází z japonského pojmenování houby, která je latinsky nazývána Ganoderma lucidum, čínsky pak Ling Zhi. Co se týče jejích zdravotních účinků a vlivu na imunitu, je mezi asijskými houbami rozhodně nejzajímavějším zástupcem. Patří mezi nejvíce v praxi užívané a v současné době je u nás registrovaná jako doplněk stravy. S oblibou se používá u dospělých i u dětí. Navíc má schválené zdravotní tvrzení o podpoře přirozené imunity, což se zatím v našich podmínkách u ostatních druhů houbových extraktů nepodařilo prosadit. Zdravotní tvrzení jsou informace, které již mají dostatečný podklad ve vědeckých studiích a současně musejí být schváleny Evropskou komisí. Pokročila tedy v rámci studií a zkušeností ze všech asijských hub nejdále.
V Asii je Reishi známa pro použití v různých indikacích již přes 4 000 let a historicky je dokonce považována za klíčový medikament tradiční čínské medicíny. V překladu je nazývána „zázračnou houbou“, „houbou nesmrtelnosti“ anebo „houbou dlouhověkosti“. Je o ní známo, že podporuje fungování imunitního systému, a dle některých studií dokáže bojovat i proti mnoha druhům virů, mezi které patří respirační viry [6,7], viry Ebstein-Barrové [8,9], herpetické viry [10,11], papilomaviry [12] a další. Především z důvodu jejího pozitivního vlivu na imunitu se v Evropě stala centrem pozornosti u lidí se sklonem k častým infekcím dýchacích cest, astmatem anebo chronickou bronchitidou, ale také u onkologických pacientů po léčbě, kteří hledají přirozené metody podpory imunity a odstranění únavy [13]. V přírodě se Reishi vyskytuje u kořenů listnatých stromů, pro medicínské účely se však již mnoho let pěstuje uměle za dodržení speciálních podmínek. Za účinné se z Reishi považují pouze kvalitně provedené a čisté extrakty, které mají dobrou bio logickou dostupnost a jsou zbavené nestravitelného chitinu; nelze tedy použít pouhý prášek z usušené houby. Reishi obsahuje řadu účinných bio aktivních složek, které se dají získat různými metodami extrakce. Studie tvrdí, že za jejím vlivem na imunitu a protinádorovým potenciálem stojí především v ní obsažené polysacharidy a triterpeny [13–15], ale na imunomodulačním účinku se může podílet i organické germanium a některé jiné složky [16]. Reishi obsahuje přes 100 různých typů polysacharidů, z nichž jsou jako biologicky aktivní sledovány zejména beta-D-glukany [16].
Výrobci doplňků stravy by proto měli garantovat nejen kvalitu a čistotu extrakce, ale udávat také procento obsahu polysacharidů, které ukazuje na intenzitu účinnosti produktu. V praxi se procento polysacharidů v dostupných extraktech z Reishi pohybuje v širokém rozmezí 10–50 % a za ideální jsou považovány a ve studiích používány produkty s obsahem ≥ 25 %. Navíc se na trhu objevují extrakty, které kromě polysacharidů udávají také procento obsažených triterpenů, a jejich obsah se pohybuje v rozmezí 4–20%. Pro Reishi specifické triterpeny, zejména lanostanového typu, prokázaly v řadě studií protizánětlivý i protinádorový účinek [16–19], a proto jsou produkty s jejich zvýšeným obsahem doporučovány u chronických zánětlivých nebo nádorových onemocnění. Imunostimulační a protinádorový účinek Reishi byl potvrzen v řadě experimentálních a preklinických studií [20]. Byl popsán imunomodulační efekt skrze aktivaci T i B lymfocytů. Vlivem extraktu z Reishi dochází ke zvýšení počtu T lymfocytů a NK buněk (natural killer cells, tzv. přirození zabíječi) zodpovědných za buněčnou imunitu i k jejich aktivizaci ve smyslu zvýšené sekrece cytokinů [21]. Reishi dle studií zvyšuje cytotoxicitu NK buněk a schopnost fagocytózy makrofágů.
Tyto složky imunity hrají klíčovou roli v obranyschopnosti nejen proti infekcím, ale i proti nádorovým buňkám [22,23]. Glykoproteiny z Reishi vedle T lymfocytů stimulují i proliferaci a diferenciaci B lymfocytů zodpovědných za protilátkovou imunitní odpověď. Byla popsána několikanásobně vyšší produkce B lymfocytů ze sleziny, jejich větší objem i schopnost vyšší produkce protilátek [24].
Polysacharidy z Reishi však mohou mít vedle imunostimulačního efektu také přímé protinádorové působení. V tomto smyslu proběhla řada experimentálních studií, ve kterých došlo k útlumu růstu různých druhů nádorových buněk, a to až o 60% [13,25,26]. V experimentech byl kromě inhibice proliferace nádorových buněk popsán antimetastatický a antiangiogenní účinek [13].
Stejně jako polysacharidy také celá řada pro Reishi specifických triterpenů prokázala schopnost aktivace jednotlivých složek imunity i přímých protinádorových mechanizmů způsobující zástavu buněčného cyklu a apoptózu, tedy smrt nádorových buněk [17,18]. Experimentální studie prokázaly protinádorový účinek na příkladu řady druhů nádorů a delší přežívání nemocného při nádorovém onemocnění [14].
Klinické studie s Reishi u onkologických pacientů
Na základě předchozích studií bylo zjištěno, že v určitém stadiu nádorových onemocnění dochází k imunosupresi s oslabením imunitních funkcí [27,28] a stav je ještě dále potenciován vlivem chemoterapie [29], což zhoršuje prognózu a přežití pacientů. Dokonce i po vyléčení z nádoru může po chemoterapii přetrvávat dlouhodobý stav oslabení imunity, který pak skrytě napomáhá návratům onemocnění, ale i vzniku sekundárních malignit anebo sklonu k opakovaným a chronickým infekcím [29].
Extrakty z Reishi pro tyto pacienty představují díky svojí prokázané účinnosti na imunitní systém a dobré tolerabilitě i při dlouhodobém podávání netoxickou možnost podpory přirozené obranyschopnosti. Většina klinických studií s extrakty z Reishi proběhla v zemích jako Čína anebo Japonsko, kde je tato houba považována za standardní součást imunomodulační léčby vč. onkologických indikací.
Např. v roce 2003 byla zveřejněna studie s 34 pacienty s pokročilými nádory různých lokalit, kterým byl podáván extrakt z Reishi v dávce přes 5 g denně (1 800 mg 3× denně) nalačno před jídlem po dobu 12 týdnů. V použitém extraktu byla standardizovaná dávka polysacharidů 25 %. Buněčná imunita se u 80 % z nich zvýšila ve smyslu aktivace NK buněk, zvýšení počtu CD56+, IFN-a interleukinu 2. Naopak došlo k poklesu hladin prozánětlivého TNF- [30].
Stejný autor pak vedle toho prezentoval výsledky multicentrické dvojitě zaslepené klinické studie, která zhodnotila efekt totožného standardizovaného extraktu z Reishi u pacientů s pokročilým karcinomem plic. Zahrnuto bylo 68 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s extraktem z Reishi a do kontrolní skupiny s placebem bez onkologické léčby. Sledování probíhalo 12 týdnů a stabilizace se zastavením růstu nádoru bylo dosaženo u 35 % pacientů léčených Reishi oproti 22 % pacientů v kontrolní neléčené skupině. Laboratorně byly vlivem extraktu z Reishi prokázány známky imunostimulace, konkrétně zvýšení celkového počtu T lymfocytů, NK buněk, CD56+ a IFN-. Navíc Reishi v této studii na základě zhodnocení Karnofského skóre zlepšila kvalitu života ve srovnání s placebem a vedla k ústupu vedlejších příznaků, jako byl kašel, nespavost anebo únava [2].
Později jiný autor popsal v randomizované dvojitě zaslepené studii po 6 měsících perorálního podávání extraktu z Reishi zvýšené množství lymfocytů u dětských imunokompromitovaných pacientů ve srovnání s kapslemi placeba. Jednalo se celkem o 29 onkologických pacientů ve věku 2–18 let s různými druhy malignit (leukémie a solidní nádory) po léčbě chemoterapií. Celková denní dávka byla volena v závislosti na věku dětských pacientů v rozmezí 1 200–1 800 mg standardizovaného extraktu Reishi a doba podávání byla kontinuálně půl roku [4].
Přínos Reishi pro imunitu dětí potvrdila na jiném modelu také další dvojitě zaslepená studie, tentokrát z Kolumbie, která se zaměřila na zdravé děti ve věku 2–5 let a prokázala po 12 týdnech podávání betaglukanů z Reishi zvýšení celkového počtu lymfocytů (CD3+, CD4+, CD8+) oproti placebu. Závěrem autorů bylo, že Reishi má aktivizující vliv na imunitní buňky i u dětí, a může proto u této k častým respiračním infekcím náchylné skupiny pomoci tvořit imunitní ochranu [5].
Metaanalýza provedená v roce 2012 z proběhlých randomizovaných klinických studií došla k závěru, že přidání extraktu z Reishi ke standardní onkologické léčbě zvyšuje léčebnou odpověď 1,27×, tedy o téměř jednu třetinu. Reishi dle autorů zlepšuje imunitní funkce, prodlužuje přežití pacientů s pokročilými nádory a má pro praxi přínos vzhledem ke svojí prokázané účinnosti, nízké toxicitě a možnosti dlouhodobého adjuvantního podávání [31].
Později v roce 2014 bylo v klinické studii vlivem Reishi potvrzeno snížení stupně imunosuprese, která doprovází růst nádoru. Karcinomy vylučují imunitu tlumící působky, které potlačují protinádorovou reaktivitu organizmu, čímž se vyhýbají přirozené kontrole nad onemocněním. Jak již bylo zmíněno výše, tento pokles imunitních funkcí je pak u onkologických pacientů známkou špatné prognózy. Celkem byla ve studii odebrána krev 12 pacientům s karcinomem plic a laboratorně sledována reakce imunitních buněk na extrakt z Reishi. Reishi dokázala antagonizovat imunosupresivní stav, který se u onkologických pacientů projevoval sníženou aktivitou lymfocytů. Závěrem této studie bylo, že polysacharidy z Reishi se jeví jako atraktivní imunitní podpora v adjuvantní léčbě oslabených onkologických pacientů [32]. Za přednádorový rizikový stav před vznikem kolorektálního karcinomu je považována přítomnost adenomů.
V Japonsku byl proto u kolonoskopií diagnostikovaných kolorektálních adenomů 123 pacientům podáván spórový extrakt z Reishi a tito byli srovnáni se 102 pacienty bez léčby. Léčba extraktem v dávce 1 500 mg denně trvala po dobu 12 měsíců a na konci tohoto období byla u léčené i neléčené skupiny provedena kontrolní kolonoskopie ke zhodnocení efektu. Rozdíl byl signifikantní. Velikost adenomů se vlivem Reishi zmenšila průměrně o 1,4 mm, zatímco u skupiny bez léčby došlo naopak k nárůstu v průměru o 1,7 mm. Závěrem této studie proto bylo, že extrakt z Reishi může mimo jiné tlumit vývoj kolorektálních adenomů představujících přednádorový stav ve střevech [33].
U 15 pacientů s gynekologickým karcinomem byla zaznamenána vlivem léčby Reishi stabilizace onemocnění. Jednalo se o celkem 21 pacientek, které se nacházely v pokročilém stadiu gynekologického karcinomu s progresí onemocnění i přes minimálně 2 série chemoterapie. Randomizace u nich proběhla do skupiny s vodným extraktem z Reishi, do skupiny se spóry z Reishi a do skupiny s placebem bez jakékoliv další léčby. Obě formy extraktu z Reishi prokázaly klinický efekt ve srovnání s placebem. Z celkového počtu 15 léčených došlo u 5, tj. u 33 % pacientek k zastavení růstu nádoru, tedy ke stabilizaci onemocnění, a to bez významnějších nežádoucích účinků. Neléčená kontrolní skupina vykazovala ve všech případech naopak zhoršení stavu s progresí nádoru. V této studii byly použity vysoké dávky 3 000 mg extraktu 2× denně po dobu 12 týdnů [34].
U onkologických pacientů je kromě oslabené imunity častým problémem i únava, kterou dle předchozích zkušeností může Reishi také zmírnit. Studie z roku 2012 popsala ústup únavy a zlepšení kvality života při probíhající onkologické léčbě. Jednalo se celkem o 48 pacientek s karcinomem prsu, které byly v rámci zaslepené studie randomizovány do skupiny s extraktem z Reishi v dávce 1 000 mg 3× denně po dobu 4 týdnů a do kontrolní skupiny s placebem. Skupina s Reishi brzy po užívání zaznamenala více fyzické a psychické výkon-nosti, aktivity, zlepšení spánku a pokles úzkostí a depresí. Tolerance Reishi byla velmi dobrá a dle krevních odběrů se nezhoršily ani jaterní a ledvinné funkce ve srovnání s kontrolní skupinou. V souhlase s ostatními studiemi byl vlivem Reishi zaznamenán pokles prozánětlivého cytokinu TNF- v krevním séru. Závěrem autorů bylo podpoření hypotézy, že Reishi pomáhá odstranit únavu i depresivní stavy onkologických pacientů [35]. Vedle toho Reishi prokazuje na základě experimentálních a klinických studií také antioxidační a hepatoprotektivní účinek.
Léčba jaterních poškození je proto jednou z dalších indikací Reishi v Asii. Randomizovaná klinická studie 42 zdravých jedinců prokázala vlivem extraktu z Reishi snížení jaterních enzymů a zvýšení antioxidační kapacity v krevní plazmě ve srovnání se skupinou, která dostala pouze placebo [3]. V jiné randomizované kontrolované klinické studii byl popsán účinek na ústup fibromyalgie [36], což by mohlo představovat další příznivý efekt pro onkologické pacienty.
Reishi se historicky používá v Asii také pro léčbu virových respiračních a herpetických infekcí. Odhalen byl však i ústup papilomavirových infekcí, které jak známo zasahují do procesu kancerogeneze. V klinické studii byl popsán efekt kombinace Reishi a Coriolu na vy-mizení HPV infekce dutiny ústní o 88 % oproti pouhým 5 % v kontrolní skupině. Za pomoci PCR ze stěru byly u 61 z celkem 472 pacientů s chronickými zánětlivými změnami v dutině ústní identifikovány papilomaviry rizikových typů 16 a 18, které jsou původci karcinomů. U pozitivních případů byla následně provedena randomizace do 2 skupin tak, aby se od sebe vzájemně nelišily podílem jednotlivých rizikových typů HPV ani jinými faktory, které by mohly zkreslit výsledky. U 36 pacientů (36/41), tedy u 88 % případů, které byly léčeny pomocí kombinace extraktu z Reishi a Coriolusu po dobu 2 měsíců, došlo k vymizení infekce. V kontrolní skupině zůstali naopak téměř všichni pozitivní kromě 1 pacienta (1/20), tedy kromě 5 % [12].
Obecně již s extrakty z Reishi proběhla řada klinických randomizovaných dvojitě zaslepených studií, které potvrdily přínos pro onkologické pacienty. Jejich výhodou je dobrá tolerabilita a možnost dlouhodobého podávání během léčby i po ní (tab. 1). Vedlejší účinky a možné interakce Reishi Reishi není mutagenní a považuje se za bezpečný doplněk stravy [37]. Řada klinických studií na zdravých i onkologických pacientech a jejich metaanalýz prokazuje, že extrakty z Reishi jsou nejen bezpečné, ale i velmi dobře tolerované [20]. Nepopisuje se u nich vyvolání autoimunitních onemocnění, jak tomu býváme svědky u jednostranně působících imunostimulačních léků. Reishi je pacienty s některými atoimunitními chorobami dokonce i vyhledávána jako doplněk stravy. Podobně jako u ostatních doplňků stravy anebo léků se ale na světě vyskytují jedinci popisující alergickou kožní reakci, jako je vyrážka a svědění, i když u Reishi jsou to pouze vzácné případy. Ve vyšších dávkách však může mít, podobně jako ostatní extrakty z asijských druhů hub, určité antiagregační působení. Toto může být na straně jedné žádoucím efektem v rámci prevence kardiovaskulárních chorob a ischemických příhod, ale na straně druhé může interagovat se současnou antiagregační léčbou, jejíž účinky tak zvyšuje.
Ze stejného důvodu se doporučuje extrakty z asijských hub vysazovat alespoň týden před plánovaným chirurgickým zákrokem. Reishi má kromě toho i určité antidiabetické a antihypertenzivní působení. Snížení krevního cukru a krevního tlaku pak může být na straně jedné pro mnoho jedinců výhodou, na straně druhé pro jiné představovat nežádoucí efekt. Je proto třeba i toto brát v potaz při jejím doporučení konkrétnímu pacientovi [13].
Více:
———
ZpětKlinické studie s Coriolusem u onkologických pacientů
Extrakty z mycelia této houby jsou asijskými studiemi prezentované jako netoxická a účinná léčba s pouze minimem nežádoucích účinků. Od 70. let, tedy více než 30 let, jsou proto v Číně i Japonsku standardně používány lékaři v kombinaci s chemoterapií a radioterapií anebo v následné léčbě onkologických pacientů [39]. V Japonsku proběhlo v roce 1976 na základě předchozích klinických studií a zkušeností oficiální schválení polysacharidu z Coriolu jako součásti léčby karcinomů trávicí soustavy, plic a prsu.
Jeho klinické používání je následně datováno od roku 1977 a po dalším zhodnocení v roce 1989 byly indikace navíc rozšířeny o adjuvantní léčbu pacientů po resekci karcinomů žaludku anebo kolorekta, u kterých kombinace extraktu z Coriolu s pooperační chemoterapií prokazatelně prodlužuje přežití [40]. Coriolus obsahuje mnoho složek vč. betaglukanů, podobně jako Reishi. Polysacharid K (PSK) neboli krestin extrahovaný z Coriolu se v Japonsku považuje za účinný a bezpečný produkt běžně užívaný během léčby nádorů. Nežádoucí účinky jsou u něj zaznamenávány jen zřídka. Polysacharidový peptid (PSP) je dalším specifi ckým extraktem z Coriolusu, produkovaným zase v Číně. PSK a PSP jsou sobě podobné bio aktivní látky [41].V klinických studiích prokázal PSK schopnost imunostimulace skrze zvýšení aktivity T lymfocytů, NK buněk, sekrece interleukinu 2 a IFN-.
U 20 pacientů po kurativním odstranění karcinomu žaludku ve III. stadiu onemocnění byla provedena pooperační randomizace do skupiny se samotnou chemoterapií a do skupiny s chemoterapií spolu s přidáním PSK. Po 5 týdnech pooperační léčby byla v krevním séru pacientů s PSK signifikantně nižší chemoterapií indukovaná apoptóza T lymfocytů. Naopak pokud byli pacienti pouze na chemoterapii, došlo k vyššímu stupni imunosuprese. Závěrem této studie z roku 2008 proto bylo, že PSK z Coriolu dokáže snížit nežádoucí účinek reaktivního oslabení imunity vyvolaného chemoterapií [42].
V roce 2010 pak jiní autoři v podobně koncipované randomizované klinické studii přidali PSK k adjuvantní chemoterapii 21 pacientům po resekci karcinomu žaludku stadií II–III a srovnali ji s chemoterapií samotnou. Začátek podávání byl načasován 2 týdny po operaci. Při pro-dlouženém podávání 3 000 mg PSK denně po dobu alespoň 1 roku byly zaznamenány významné rozdíly v přežití. U pacientů s přidáním PSK jako následné léčby přežívalo po 3 letech 62 %, kdežto v kontrolní skupině při chemoterapii bez další následné léčby pouze 12 %. V subanalýze N2 uzlinových metastáz bylo 3leté přežití ve skupině s PSK 75 % oproti 0 % v kontrolní skupině. Navíc bylo v souladu i s jinými studiemi v krevním séru pacientů vlivem PSK prokázáno snížení stupně imunosuprese, která provází onkologická onemocnění [43].
Japonská studie publikovaná v časopise Lancet v roce 1994 zahrnovala větší skupinu 262 pacientů po chirurgickém odstranění karcinomu žaludku, kterým byla v rámci adjuvantní léčby po operaci podávána buďto chemoterapie samotná, anebo tatáž chemoterapie s přidáním PSK v denní dávce 3 000 mg. Pacienti byli monitorováni 5–7 let. Výsledky byly podobné, pacienti po přidání PSK přežívali déle a navíc bylo prokázáno méně návratů onemocnění. Statisticky signifikantně se vlivem PSK prodloužilo 5leté období bez příznaků recidivy onemocnění na 71 % oproti 59 % kontrolní skupiny a 5leté celkové přežití na 73 % oproti 60 %. Léčba tímto extraktem měla u pacientů kromě zlepšení výsledků onkologické léčby i dobrou snášenlivost, a závěrem autorů proto bylo doporučení jejího přidání k chemoterapii u pacientů po kurativní gastrektomii [44].
Jiná multicentrická japonská studie byla zveřejněna v roce 2000 a srovnala chemoterapii samotnou s chemoterapií s přidáním 3 000 mg PSK denně. Celkem zahrnovala 751 pacientů po kurativní resekci karcinomu žaludku, kteří byli v pooperačním období randomizováni. V subanalýze po stratifikaci dle poměru granulocytů k lymfocytům (G/L) bylo delší 5leté přežití u pacientů s přidáním PSK 69 % oproti 55 % při chemoterapii samotné. Poměr G/L nad 2 v krevním séru pacientů může být dle autorů marker dobré odpovědi na léčbu PSK. Zvýšení přežívání po přidání PSK k chemoterapii autoři přikládají imunostimulačnímu působení a vlivu na zvýšení počtu granulocytů a lymfocytů v krvi pacientů [45].
Souhrnný článek publikovaný v roce 2007 zhodnotil 8 randomizovaných kontrolovaných studií na celkem 8 009 pacientech po odstranění karcinomu žaludku a potvrdil hypotézu, že přidání PSK z Coriolu k adjuvantní chemoterapii je účinnou cestou k prodloužení přežití. Celkem bylo srovnáno 4 037 případů, kterým byl k chemoterapii přidán extrakt z Coriolusu, s kontrolní skupinou 3 972 pacientů s chemoterapií samotnou. V rámci obou srovnávaných skupin nebyla nalezena významná heterogenita ve studiích, která by mohla zkreslit výsledky. Rozdíl v přežití byl statisticky významný ve prospěch přidání extraktu z Coriolusu. Závěrem autorů bylo, že PSK představuje účinnou možnost adjuvantní imunoterapie v onkologii [46].
Stejný efekt byl však vysledován i u dalších druhů nádorů, řada studií proběhla např. u karcinomů tlustého střeva a rekta. Jedna z těchto studií z roku 2009 zahrnovala celkem 63 pacientů ve věku nad 70 let po operaci kolorektálního karcinomu a retrospektivně srovnala efekt adjuvantního přidání PSK k chemoterapii s chemoterapií samotnou. Období 3 let bez příznaků návratu onemocnění bylo zaznamenáno v 76 % po přidání PSK oproti pouhým 48 % u adjuvantní chemoterapie samotné. Rozdíl byl také v celkovém 3letém přežití: 81 % oproti 53 %. Nebyly zaznamenány významné nežádoucí účinky, tolerabilita PSK byla i u těchto pacientů velmi dobrá [47].
Jiná studie ze stejného období byla koncipována již prospektivně a zhodnotila 101 pacientů v Japonsku, kteří byli v rámci randomizace podobným způsobem léčeni adjuvantní chemoterapií s přidáním PSK, a to v intervalu denního podávání nepřetržitě 2 roky po odstranění kolorektálního karcinomu. Po 10letém sledování bylo potvrzeno vlivem přidání PSK významně delší přežívání 82 % oproti 51 % v kontrolní skupině s pouhou adjuvantní chemoterapií.
U pacientů s vyšším stadiem uzlinových metastáz anebo přítomností cévní invaze ve stadiu C dle Dukesovy klasifikace byl rozdíl v 10letém přežívání ještě výraznější: 81 % oproti 26 %. Na základě svých výsledků autoři podpořili zavedení PSK do onkologické léčby, zejména u pokročilých onemocnění [48]. Metaanalýza randomizovaných prospektivních klinických studií publikovaných mezi lety 1980 a 2004 zahrnula tři velké studie s celkem 1 094 pacienty. Nebyla nalezena heterogenita, která by znemožňovala zhodnocení těchto studií, a statisticky významně bylo potvrzeno delší období bez návratu onemocnění i delší celkové přežití vlivem přidání PSK k adjuvantní chemoterapii po operacích kolorektálního karcinomu. Po 5 letech byla recidiva zaznamenána u 28 % při přidání PSK k chemoterapii oproti 34 % při pouhé chemoterapii. Celkové 5leté přežití bylo prodlouženo na 79 % oproti 72 % [49].
Později bylo v roce 2010 také na příkladu kolorektálního karcinomu v randomizované studii zhodnoceno 30 pacientů ve stadiích onemocnění II–III, kteří byli léčeni zevní radioterapií a chemoterapií bez přidání nebo s přidáním PSK. Vlivem PSK bylo zaznamenáno zvýšení počtu NK buněk v krevním séru pacientů, které jak známo představují důležitou složku protinádorové imunity, a naopak nižší hladiny tzv. inhibitorů apoptotických proteinů (IAP), které jsou jedním z markerů rychlejšího růstu nádoru a špatné prognózy onemocnění. Vedle toho bylo zachyceno více cytotoxických T lymfocytů ve zdravé sliznici kolem nádorů. Autoři proto shrnuli, že PSK může podpořit nejen celkovou imunitní obranyschopnost v krevním séru, ale i lokální slizniční imunitu v ozařovaném poli [50]. Další studie se zaměřily také na jiné druhy nádorů, a to s podobnými výsledky.
Imunostimulační efekt extraktu z Coriolu byl popsán v roce 2012 v závislosti na použité dávce v klinické randomizované studii zahrnující 23 pacientek po léčbě karcinomu prsu. Jednalo se o perorální přidání PSK z Coriolusu v odstupňovaných dávkách 3 000 mg, 6 000 mg a 9 000 mg denně po dobu 6 týdnů. Po zhodnocení 9 léčených případů byl při vyšších dávkách 6 000 mg a 9 000 mg PSK zaznamenán oproti kontrolní skupině vzestup celkového počtu lymfocytů i specificky NK buněk, tedy aktivizace složek imunologického dohledu nad nádory. Autoři na základě svých výsledků považují extrakt z Coriolu ve zvýšených dávkách až 9 000 mg denně za přínosný a současně bezpečný pro imunokompromitované onkologické pacienty [51].
Jiná studie se zaměřila na 38 karcinomů nosohltanu léčených radioterapií anebo chemoradioterapií. Extrakt z Coriolu byl po léčbě přidán 21 z nich a ostatní představovali kontrolní skupinu. Ve skupině s přidáním Coriolu došlo ke snížení výskytu vzdálených metastáz a prodloužení 5letého přežití [52].
K prodloužení přežití přidáním PSK po operaci došlo také u karcinomu jícnu [53], močového měchýře [54] anebo již zmiňovaného prsu [55]. Studie na příkladu karcinomu močového měchýře po jeho chirurgickém odstranění provedla pooperační randomizaci 187 pacientů do 4 skupin: A – bez další léčby, B – s chemoterapií, C – s PSK, D – s chemoterapií a PSK. Denní dávka PSK byla v této studii 3 000 mg. Po 3 le-tech bylo procento bez recidivy následující: A – 39 %, B – 38 %, C – 59 %, D – 50 %. Stejným způsobem bylo vedle toho randomizováno 71 pacientů po operaci recidiv onemocnění a výsledky 3 let bez návratu onemocnění byly: A – 15 %, B – 28 %, C – 49 %, D – 31 %. Po zahrnutí obou skupin do analýzy, tedy celkem 258 pacientů jak s primárním, tak i s recidivujícím onemocněním, byly výsledky následující: A – 33 %, B – 36 %, C – 56 %, D – 43 %. Extrakt z Coriolu tedy snížil riziko návratu onemocnění jak v monoterapii při srovnání se skupinou bez jakékoliv pooperpační léčby (C vs. A), tak i při kombinaci s chemoterapií oproti pacientům s chemoterapií samotnou (D vs. B). To, že v celkové analýze vyšla skupina se samotným PSK paradoxně lépe než skupina s kombinací PSK a chemoterapie (C vs. D), vysvětlují autoři možností oslabení imunity dlouhodobě podávanou chemoterapií [54].
U karcinomu prsu s přítomnou vaskulární invazí byla ve studii s 227 pacientkami v pooperačním období srovnána chemoterapie samotná a chemoterapie v kombinaci s PSK. Po 10 letech bylo zaznamenáno bez návratu onemocnění 74 % a celkově přežívalo 81 % pacientek při chemoterapii s PSK oproti pouhým 65 % v kontrolní skupině s chemoterapií samotnou. Tolerance PSK byla i v této studii dobrá [55]. U karcinomu plic proběhla řada jak retrospektivních, tak prospektivních randomizovaných studií. Jejich souhrnná analýza v roce 2015 potvrdila zlepšení imunitních funkcí, kvality života i délky přežití vlivem přidání PSK anebo jiného extraktu z Coriolusu ke standardní chemoterapii. V randomizovaných studiích byly používány převážně denní dávky 3 000 mg PSK nebo PSP dohromady s chemoterapií. Vlivem uvedených extraktů došlo ke snížení délky trvání dřeňového útlumu po chemoterapii. V krevním séru pacientů byly prokázány vyšší hladiny hemoglobinu, krevních destiček, leukocytů, neutrofilů, IgG a IgM protilátek, IL-1, IL-2, aktivity NK buněk, počtu CD4+ a poměru CD4+/CD8+. Po přidání extraktů z Coriolu k chemoterapii však nedošlo pouze ke zlepšení krevního obrazu a imunitních funkcí, ale i ke stabilnější tělesné hmotnosti pacientů. Dále studie zaznamenaly méně s nádory spojených příznaků, jako je únava, nechutenství, nevolnost, noční pocení, palpitace, dušnost, nespavost, úzkosti apod. Extrakty z Coriolusu neovlivnily krevní srážlivost a ve studiích je pacienti užívali bez vedlejších účinků až 5 let. Vzhledem k imunostimulačnímu působení by však jejich užívání mělo být u jedinců s autoimunitními chorobami a u pacientů na imunosupresivní léčbě nebo po transplantaci kostní dřeně kontraindikováno. Autoři ve svém závěru podpořili hypotézu protinádorového účinku extraktů z Coriolusu cestou imunomodulace a aktivace imunitního dohledu nad nádory. Coriolus dle nich dokáže zmírnit imunosupresi, která doprovází chemoterapii, a to bez rizika postižení ledvinných anebo jaterních funkcí. Zlepšuje tak tolerabilitu onkologické léčby [56].
Také další studie prokazují zlepšení kvality života onkologických pacientů vlivem přidání extraktu z Coriolusu. Na souboru pacientů s karcinomy hlavy a krku byla např. prokázána menší potřeba analgetik [57]. Obecně klinické randomizované studie prokázaly význam Coriolusu především ve schopnosti imunostimulace oslabených onkologických pacientů a zlepšení jejich přežití a kvality života. Ve studiích se však volily vysoké denní dávky – minimálně 3 000 mg i více. Výhodou je podobně jako u extraktů z Reishi možnost dlouhodobého podávání jak během léčby, tak i po ní (tab. 2).
Více:
Závěr
Imunosuprese, která je vyvolána již samotnou přítomností zhoubného nádoru v těle, vede ke ztrátě imunitní kontroly nad onemocněním, urychlení šíření nádoru a zhoršení prognózy a přežití pacientů [27,28]. Tento stav oslabení imunity je pak ještě více vystupňován vlivem onkologické léčby, jako je operace a adjuvantní chemoterapie, a může dokonce přetrvávat i dlouhodobě po vyléčení. To vede nejen k častějším návratům onemocnění, ale skrytě také k výskytu druhotných nádor sů a k oslabení imunity vůči řadě infekcí [29].
Chemoterapie je ve stavu imunosuprese onkologických pacientů tedy dvousečná zbraň, která sice v pooperačním období bojuje proti zbytkovým nádorovým buňkám, ale současně ještě více tlumí již tak oslabený imunitní systém. Z toho důvodu jsou v praxi, zejména pak v pooperačním ob-dobí, s úspěchem zkoušeny možnosti kombinace standardních cytotoxických chemoterapeutik s imunostimulancii [54].
Extrakty z hub Reishi a Coriolusu jsou přírodní produkty, které nejsou pro organizmus zatěžující a již v minulosti opakovaně prokázaly stimulující vliv na imunitní obranyschopnost jak proti infekcím, tak i proti nádorům.
Do současné doby s nimi proběhla řada klinických studií, které zahrnovaly mimo jiné onkologické pacienty. Určitým limitem pro jejich zhodnocení může být variabilita používaných produktů, ale i přesto metaanalýzy těchto studií potvrdily nesporný účinek na zlepšení imunitních funkcí, snížení rizika recidiv, prodloužení přežití, zlepšení kvality života a současnou bezpečnost pro jedince oslabené nádorovým onemocněním a onkologickou léčbou.
V asijských zemích, kde mají největší tradici, jsou mezi lékaři již oficiálně schválené jako účinné a bezpečné imunostimulační produkty pro onkologické pacienty, a staly se u nich dokonce běžným doplňkem standardní léčby.
V ČR i dalších evropských zemích, kde nemají takovou historii, jsou sice také dostupné, ale zatím jen jako doplňky stravy. Klíčovým problémem u nás zůstává variabilita na trhu nabízených produktů. Vždy je proto potřeba volit pouze renomované firmy zaručující kvalitu extrakce, čistotu produktu a dostatečné procento v něm obsažených polysacharadidů. U extraktů z Reishi je pro onkologické pacienty vedle obsahu polysacharidů důležité také procento triterpenů. K dosažení klinického efektu jsou dle dostupných studií u standardizovaných extraktů potřeba denní dávky minimálně 3 000 mg a více pro dospělé, u dětí pak poloviční dle věku a váhy. Jedná se tedy o mnohem vyšší dávky, než jsou používané pro prevenci. Stran možných interakcí a omezení by se Reishi měli vyhnout jedinci s antiagregační léčbou anebo vyšším rizikem krvácení. Extrakty z Coriolusu pro svůj silnější imunostimulační účinek zase nejsou vhodné pro pacienty s autoimunitními chorobami, po transplantaci kostní dřeně anebo při probíhající imunosupresivní léčbě.
THE JOURNAL OF THE CZECH AND SLOVAK ONCOLOGICAL SOCIETIES
"KLINICKÁ ONKOLOGIE"Vydává ČLS JEP. ISSN 0862-495X. ISSN 1802-5307 on-line přístup Indexed in MEDLINE/PubMed, EMBASE/Excerpta Medica, EBSCO, SCOPUS, Bibliographia medica čechoslovaca, Index Copernicus THE JOURNAL OF THE CZECH AND SLOVAK ONCOLOGICAL SOCIETIES ročník 33 | 2020 | číslo 6 - ZDE
© Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2020
Literatura
1. Zhong L, Yan P, Lam WC et al. Coriolus versicolor and Ganoderma lucidum related natural products as an adjunct therapy for cancers: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol 2019; 13(10): 703. doi: 10.3389/fphar.2019.00703.
2. Gao YH, Sai XH, Chen GL et al. A randomized, placebocontrolled, multicenter study of Ganoderma lucidum (W. Curt.: Fr.) Lloyd (Aphyllophoromycetideae) polysaccharides (Ganopoly) in patients with advanced lung cancer. Int J Med Mushrooms 2003; 5: 368–581. doi: 10.1615/InterJMedicMush.v5.i4.40.
3. Chiu HF, Fu HY, Lu YY et al. Triterpenoids and polysaccharide peptides-enriched Ganoderma lucidum: a ran-domized, double-blind placebo-controlled crossover study of its antioxidation and hepatoprotective effi cacy in healthy volunteers. Pharm Biol 2017; 55(1): 1041–1046. doi: 10.1080/13880209.2017.1288750.
4. Shing MK, Leung TF, Chu YL et al. Randomized, double-blind and placebocontrolled study of the immunomodulatory eff ects of Lingzhi in children with cancers. [on-line]. Available from: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2008.26.15_suppl.14021.
5. Henao SLD, Urrego SA, Cano AM et al. Randomized clinical trial for the evaluation of immune modulation by yogurt enriched with -glucans from Lingzhi or Reishi medicinal mushroom, Ganoderma lucidum (Agarico-mycetes), in children from Medellin, Colombia. Int J Med Mushrooms 2018; 20(8): 705–716. doi: 10.1615/IntJMed-Mushrooms.2018026986.
6. Avtonomova AV, Krasnopolskaya LM. Antiviral proper-ties of basidiomycetes metabolites. Antibio t Khimioter 2014; 59(7–8): 41–48.
7. Zhu Q, Bang TH, Ohnuki K et al. Inhibition of neuraminidase by Ganoderma triterpenoids and implications for neuraminidase inhibitor design. Sci Rep 2015; 5: 13194. doi: 10.1038/srep13194.
8. Zheng DS, Chen LS. Triterpenoids from Ganoderma lucidum inhibit the activation of EBV antigens as telomerase inhibitors. Exp Ther Med 2017; 14(4): 3273–3278. doi: 10.3892/etm.2017.4883.
9. Huh S, Lee S, Choi SJ et al. Quercetin synergistically inhibit EBVassociated gastric carcinoma with Ganoderma lucidum extracts. Molecules 2019; 24(21): 3834. doi:
10.3390/molecules24213834.10. Niedermeyer TH, Lindequist U, Mentel R et al. Antivi-ral terpenoid constituents of Ganoderma pfeiff eri. J Nat Prod. 2005; 68(12): 1728–1731. doi: 10.1021/np0501886.
11. Hijikata Y, Yamada S, Yasuhara A. Herbal mixtures containing the mushroom Ganoderma lucidum improve recovery time in patients with herpes genitalis and labialis. J Altern Complement Med 2007; 13(9): 985–987. doi: 10.1089/acm.2006.6297.
12. Donatini B. Control of oral human papillomavirus (HPV ) by medicinal mushrooms, Trametes versicolor and Ganoderma lucidum: a preliminary clinical trial. Int J Med Mushrooms 2014; 16(5): 497–498. doi: 10.1615/intjmed-mushrooms.v16.i5.80.
13. Sohretoglu D, Huang S. Ganoderma lucidum Polysaccharides as An Anticancer Agent. Anticancer Agent
Med Chem 2018; 18(5): 667–674. doi: 10.2174/1871520617666171113121246.
14. Wachtel-Galor S, Yuen J, Buswell JA et al. Ganoderma lucidum (Lingzhi or Reishi): A medicinal mushroom. In: Benzie IFF, Wachtel-Galor S (eds.). Herbal Medicine: Bio-molecular and Clinical Aspects. 2nd edition. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis 2011; Chapter 9.
15. Wu GS, Guo JJ, Bao JL. Anticancer properties of triterpenoids isolated from Ganoderma lucidum – a review. Expert Opin Investig Drugs 2013; 22(8): 981–992. doi: 10.1517/13543784.2013.805202.
16. Neil JR, Smith JE, Sullivan R. Immunomodulatory activities of mushroom glucans and polysaccharideprotein complexes in animals and humans (a review). Int J Med Mushrooms 2003; 5: 95–110. doi: 10.1615/InterJMedic-Mush.v5.i2.10.
17. Liang C, Tian D, Liu Y et al. Review of the molecular mechanisms of Ganoderma lucidum triterpenoids: Gano-deric acids A, C2, D, F, DM, X and Y. Eur J Med Chem 2019; 174: 130–141. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.04.039.
18. Gao JJ, Min BS, Ahn EM et al. New triterpene al-dehydes, lucialdehydes A-C, from Ganoderma lucidum and their cytotoxicity against murine and human tumor cells. Chem Pharm Bull 2002; 50(6): 837–840. doi: 10.1248/cpb.50.837.
19. Sun Y, Sun L. Cellular and molecular mechanism of Ganoderma (Lingzhi) against tumor. Adv Exp Med Biol 2019; 1182: 79–118. doi: 10.1007/978-981-32-9421-9_3.
20. Sohretoglu D, Huang S. Ganoderma lucidum polysaccharides as an anticancer agent. Anticancer Agents Med Chem 2018; 18(5): 667–674. doi: 10.2174/1871520617666171113121246.
21. Wang YY, Khoo KH, Chen ST et al. Studies on the immunomodulating and antitumor activities of Ganoderma lucidum (reishi) polysaccharides: functional and proteomic analyses of fucose-containing glycoprotein fraction responsible for the activities. Bioorg Med Chem 2002; 10(4): 1057–1062. doi: 10.1016/s0968-0896(01)00377-7.
22. Chang YH, Yang JS, Yang JL et al. Gandoderma lucidum extract promotes immune responses in normal BALB/c mice in vivo. In Vivo 2009; 23(5): 755–759.
23. Wang PY, Zhu XL, Lin ZB. Antitumor and immunomodulatory eff ects of polysaccharides from brokenspore of Ganoderma lucidum. Front Pharmacol 2012; 3: 135. doi: 10.3389/fphar.2012.00135.
24. Zhang J, Tang Q, Zimmerman-Kordmann M et al. Ac-tivation of B lymphocytes by GLIS, a bio active proteoglycan from Ganoderma lucidum. Life Sci 2002; 71(6): 623–638. doi: 10.1016/s0024-3205(02)01690-9.
25. Kladar NV, Gavarić NS, Božin BN. Ganoderma: insights into anticancer eff ects. Eur J Cancer Prev 2016; 25(5): 462–471. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000204.
26. Joseph S, Sabulal B, George V et al. Antitumor and antinfl ammatory activities of polysaccharides isolated from Ganoderma lucidum. Acta Pharm 2011; 61(3): 335–342. doi: 10.2478/v10007-011-0030-6.
27. Šťastný M, Říhová B. Únikové strategie nádorů pozornosti imunitního systému. Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 4): 28–37. doi: 10.14735/amko20154s28.
28. Hatina J. Imunologie nádorů – současný stav a poznatky z 1. mezinárodní konference základní a klinické imunogenomiky. Část I – Interakce nádoru a imunitního systému. Klin Onkol 2005; 18(4): 119–125.
29. Eckschlager T, Radvanská J, Hladíková M et al. Poruchy imunity jako pozdní následky protinádorové léčby u dětí. In: 2007 XXXI. Brněnské onkologické dny a XXI. Konference pro sestry a laboranty, Dětská onkologie. Sborník abstrakt: 82.
30. Gao YH, Zhou SF, Jiang W et al. Eff ects of Ganopoly (a Ganoderma lucidum polysaccharide extract) on immune functions in advancedstage cancer patients. Im-munol Invest 2003; 32(3): 201–215. doi: 10.1081/imm-120022979.
31. Jin X; Ruiz Beguerie J; Sze DM et al. Ganoderma lucidum (Reishi mushroom) for cancer treatment. Cochrane Database Syst Rev 2016; 4(4): CD007731. doi: 10.1002/14651858.CD007731.pub3.
32. Sun LX, Li WD, Lin ZB et al. Protection against lung cancer patient plasmainduced lymphocyte suppression by Ganoderma lucidum polysaccharides. Cell Physiol Bio-chem 2014;
33(2): 289–299. doi: 10.1159/000356669.33. Oka S, Tanaka S, Yoshida S et al. A watersoluble extract from culture medium of Ganoderma lucidum mycelia suppresses the development of colorectal adenomas. Hiroshima J Med Sci 2010; 59(1): 1–6.
34. Suprasert P, Apichartpiyakul C, Sakonwasun C et al. Clinical characteristics of gynecologic cancer patients who respond to salvage treatment with Lingzhi. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15(10): 4193–4196. doi: 10.7314/apjcp.2014.15.10.4193.
35. Zhao H, Zhang Q, Zhao L et al. Spore powder of Ganoderma lucidum improves cancerrelated fatigue in breast cancer patients undergoing endocrine therapy: a pilot clinical trial. Evid Based Complement Alternat Med 2012; 2012: 809614. doi: 10.1155/2012/809614.
36. Collado Mateo D, Pazzi F, Domínguez Muñoz FJ et al. Ganoderma lucidum improves physical fi tness in woman with fi bromyalgia. Nutr Hosp 2015; 32(5): 2126–2135. doi: 10.3305/nh.2015.32.5.9601.
37. Zhang J, Gao X, Pan Y et al. Toxicology and immunology of Ganoderma lucidum polysaccharides in Kunming mice and Wistar rats. Int J Biol Macromol 2016; 85: 302–310. doi: 10.1016/j.ijbio mac.2015.
38. Dou H, Chang Y, Zhang L. Coriolus versicolor polysaccharopeptide as an immunotherapeutic in China. Prog Mol Biol Transl Sci 2019; 163: 361–381. doi: 10.1016/bs.pmbts.2019.03.001.
39. PDQ Integrative, Alternative, and Complementary Therapies Editorial Board. Medicinal Mushrooms (PDQ®): Health Professional Version. 2019 Oct 25. In: PDQ Cancer Information Summaries. [online]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27929633/.
40. Maehara Y, Tsujitani S, Saeki H et al. Biological mechanism and clinical eff ect of proteinbound polysaccharide
K (KRESTIN(®)): review of development and future perspectives. Surg Today 2012; 42(1): 8–28. doi: 10.1007/s00595-011-0075-7.
41. Ng TB. A review of research on the protein-bound polysaccharide (polysaccharopeptide, PSP) from the mushroom Coriolus versicolor (Basidiomycetes: Polyporaceae). Gen Pharmacol 1998; 30(1): 1–4. doi: 10.1016/s0306-3623(97)00076-1.
42. Kono K, Kawaguchi Y, Mizukami Y et al. Proteinbound polysaccharide K partially prevents apoptosis of circulat-ing T cells induced by anti-cancer drug S-1 in patients with gastric cancer. Oncology 2008; 74 (3–4): 143–149. doi: 10.1159/000151361.
43. Akagi J, Baba H. PSK may suppress CD57+ T cells to improve survival of advanced gastric cancer patients. Int J Clin Oncol 2010; 15(2): 145–152. PSK may suppress CD57+ T cells to improve survival of advanced gastric cancer patients.
44. Nakazato H, Koike A, Saji S et al. Effi cacy of immunochemotherapy as adjuvant treatment after curative resection of gastric cancer. Study Group of Immuno-chemotherapy with PSK for Gastric Cancer. Lancet 1994; 343(8906): 1122–1126. doi: 10.1016/s0140-6736(94)90233-x.
45. Toge T, Yamaguchi Y. Protein-bound polysaccharide increases survival in resected gastric cancer cases stratified with a preoperative granulocyte and lymphocyte count. Oncol Rep 2000; 7(5): 1157–1161. doi: 10.3892/or.7.5.1157.
46. Oba K, Teramukai S, Kobayashi M et al. Effi cacy of adjuvant immunochemotherapy with polysaccharide K for patients with curative resections of gastric cancer. Cancer Immunol Immunother 2007; 56(6): 905–911. doi: 10.1007/s00262-006-0248-1.
47. Yoshitani S, Takashima S. Effi cacy of postoperative UFT (Tegafur/Uracil) plus PSK therapies in elderly patients with resected colorectal cancer. Cancer Biother Radiopharm 2009; 24(1): 35–40. doi: 10.1089/cbr.2008.0547.
48. Sakai T, Yamashita Y, Maekawa T et al. Immunochemotherapy with PSK and fl uoropyrimidines improves longterm prognosis for curatively resected colorectal cancer. Cancer Biother Radiopharm 2008; 23(4): 461–467. doi: 10.1089/cbr.2008.0484.
49. Sakamoto J, Morita S, Oba K et al. Meta-analysis group of the Japanese society for cancer of the colon rectum. Effi cacy of adjuvant immunochemotherapy with polysaccharide K for patients with curatively resected colo-rectal cancer: a metaanalysis of centrally randomized controlled clinical trials. Cancer Immunol Immunother 2006; 55(4): 404–411. doi: 10.1007/s00262-005-0054-1.
50. Sadahiro S, Suzuki T, Maeda Y et al. Eff ects of preoperative immunochemoradiotherapy and chemoradiother-apy on immune responses in patients with rectal adeno-carcinoma. Anticancer Res 2010; 30(3): 993–999.
51. Torkelson CJ, Sweet E, Martzen MR et al. Phase 1 clinical trial of Trametes versicolor in women with breast cancer. ISRN Oncol 2012; 2012: 251632. doi: 10.5402/2012/251632.
52. Go P, Chung CH. Adjuvant PSK immunotherapy in patients with carcinoma of the nasopharynx. J Int Med Res 1989; 17: 141–149. doi: 10.1177/030006058901700205.
53. Ogoshi K, Satou H, Isono K et al. Immunotherapy for esophageal cancer. A randomized trial in combination with radiotherapy and radiochemotherapy. Am J Clin Oncol 1995; 18(3): 216–222.
54. Matsumoto K, Nakagami Y, Kishimoto T. The prevention of recurrence of superfi cical bladder tumours with immunochemotherapy. In: deKernion JB (ed.). International society of urology reports. Immunotherapy of urological tumours. Edinburgh: Churchill Livingstone 1990: 149–155.
55. Iino Y, Yokoe T, Maemura M et al. Immunochemotherapies versus chemotherapy as adjuvant treatment after curative resection of operable breast cancer. Anticancer Res 1995; 15(6B): 2907–2911.
56. Fritz H, Kennedy DA, Ishii M et al. Polysaccharide K and Coriolus versicolor extracts for lung cancer: a system-atic review. Integr Cancer Ther 2015; 14(3): 201–211. doi: 10.1177/1534735415572883.
57. Motai H. PSK eff ectiveness for cancer pain relief: clinical study covering the last 11 years. Biotherapy 1992; 6: 950–956.
POSILUJTE ÚČINNĚ PŘEDEVŠÍM IMUNITU A VČAS
ZÁSADNĚ NEJVYŠŠÍ GARANTOVANOU KVALITOU PŘÍRODNÍCH EXTRAKTŮ
REISHI, CORDYCEPS, ČAGA, AŠVAGANDA, HERICIUM, MACA, CORIOLUS, KURKUMIN, BETAGLUKAN, GRAVIOLA, HLÍVA ÚSTŘIČNÁ, SHIITAKE, DRAČÍ KREV, C-MAX KOMPLEX, DANSHEN, HE SHOU WU-RDESNO, CHITOMAX, FENUPRIM, MAITAKE, AGARICUS, COPRINUS, ENOKI, SAFFRON, SILYBIN, BOSWELLIA, TRITERPEN MAX, GLUTATHION, SUPÍK - sirup pro děti na podporu imunity, NMN (nikotinamid mononukleotid)...
100% KVALITA JEN V ROSTLINNÝCH KAPSLÍCH
vhodné i pro vegetariány a vegany
CERTIFIKÁTY KLÍČOVÝCH PRODUKTŮ
NEJPOPULÁRNĚJŠÍ STRÁNKY
Zkušenosti klientů s Úspěšnou léčbou především boreliózy, chlamydiózy, únavového syndromu...
Nejlepší DIETY pro celkové zdraví v roce 2024 - středomořská, DASH a MIND - U.S. News & World Report
100% REISHI - houba mládí a zdravé dlouhověkosti - 3 unikátní, bezkonkurenční extrakty
31 důvodů proč se NENECHÁM OČKOVAT - izraelský rabín Chananya Weisman
Dr. Peter McCullough: Jak přírodně DETOXIKOVAT tělo PO OČKOVÁNÍ mRNA vakcínou (protokol) - video
Devastující efekt pro zdraví - glutaman sodný, aspartam a další excitotoxiny
Jak se přírodní cestou uzdravit z chronické Boreliózy, Chlamydiózy, EB virózy... únavového syndromu
CORDYCEPS - silná imunita a nárůst energie
Překyselené tělo: začátek vážné nemoci
Protokol pro prevenci pro uzdravené klienty - Ing. Zdeněk Rozehnal
BOSWELIA serrata (kadidlo) - jeden z nejsilnějších přírodních léků Matky Země
Tibetská houba, tibetské krystaly a kombucha - darování, prodej
Léčte záněty a ne Cholesterol, MUDr. Marc Sircus
100% ČAGA ze Sibiře, nejvyšší množství účinných látek garantující Certifikát
Mamografie způsobuje rakovinu prsu, MUDr. Ben Johnson, M.D., N.M.D., D.O.
Účinný lék na rakovinu plic na Kubě, proč ho mít nemůžeme? Leif Davenport
Artróza - kmenové buňky - Podvod!
Lékaři se sami uzdravili z Roztroušené sklerózy, prof. George Jelinek, dr. Terry Wahlsová
Jak se skutečně zdravě stravovat...
Proč průběžně a jak detoxikovat tělo
PROTINÁDOROVÝ účinek extraktů z REISHI a CORIOLUSU na úrovni klinických studií
Žaloba na farmaceutické korporace, MUDr. Matthias Rath
Koloidní stříbro - účinné přírodní antibiotikum, hustoty koloidního stříbra, doporučené dávkování
Odstranění rtuti, hliníku a dalších toxinů z těla, včetně prevence - MUDr. Dietrich Klinghardt
Zblblo již lidstvo natolik, že se nechá obelhat pohádkami o vražedném oxidu uhličitém?
Jak na Parkinsona? Glutathionem, Hericiem a odstraněním neurotoxinů Chlorellou
Proč my máme potravinové alergie, přičemž je naši prarodiče neměli?
CHRONICKÁ BORELIÓZA, CHLAMYDIE...? ÚNAVOVÝ SYNDROM
Osvědčený postup pro léčbu boreliozy a dalších koinfekcí, když ortodoxní chemická medicína (3 týdenní nitrožilní antibiotická léčba ceftriaxonem) a následně klasická - 3 antibiotika - minocyclin, azitromycin, entizol a 2 antituberkulotika - arficin a nidrazid i po 18 měsících aplikace u mě totálně selhala.
Cílem správné medicíny je předcházení nemocí a prodloužení zdravé dlouhověkosti. Ideálem medicíny je odstranit mít potřebu lékaře.
MUDr. William J. Mayo
Za účinné se z Reishi považují pouze kvalitně provedené a čisté extrakty, které mají dobrou biologickou dostupnost a jsou zbavené nestravitelného chitinu; nelze tedy použít pouhý prášek z usušené houby.
EXTRAKT SPÓR
TRITERPEN MAX
ZDE ROSTE NEJÚČINNĚJŠÍ REISHI
DUANWOOD RED REISHI
zdroj výše nejúčinnějších extraktů
Video z návštěvy Čechů u pěstitelů Duanwood Red Reishi v Číně, v horské oblasti Jiangshan
MYKOLOGIE, HISTORIE, PĚSTOVÁNÍ, ÚČINNÉ LÁTKY, JAK JE TO S JEJÍ KVALITOU?
CORDYCEPS - video
ČAGA - video
HERICIUM - video
BETAGLUKAN HLÍVA
extrakt extrakt
BETAGLUKAN - video
KURKUMIN AŠVAGANDA
extrakt extrakt
ASHWAGANDHA - video
RDESNO ANNONA
extrakt extrakt
Z ověřených dat vyplývá, že člověk, který covid prodělal, je třináckrát lépe chráněn, než člověk, který má dvě dávky vakcíny.
TEČKOVANÝ PŘÍBĚH
"NEVĚŘÍM UŽ BÍLÝM PLÁŠŤŮM, ALE LIDEM"
medicinský inženýr
JURAJ Orság
TEČKOVANÉ PŘÍBĚHY
dokument z 31. srpna 2022
Nadační fond Svědomí Národa
KUBEK 2009
DOKUMENT ČT 2
BYZNYS V BÍLÝCH PLÁŠTÍCH
DOKUMENT ČT 2
ŠKODLIVOST MOBILNÍCH SÍTÍ
možná i proto je tolik nemocných, říká česká vědkyně, vedoucí týmu Centra buněčného a tkáňového inženýrství FN u sv. Anny...
doc. RNDr. Irena Koutná, Ph.D.
Aktualizovaný jmenný seznam sportovců zemřelých od 1.1.2021 do 31.12.2023 v souvislosti s "vakcinací" na covid
PATOLOG dr. Ryan Cole oprávněně VAROVAL
RENOMOVANÝ PATOLOG dr. RYAN COLE - přednáška
ALARMUJÍCÍ EFEKT covid (spike) injekcí (mRNA) na mozek, srdce, ledviny a ostatní orgány
- Spousta lidí postrádá enzym, který rozkládá RNA
- Naprosto porušujeme Norimberský kodex z roku 1947...
český dabing - 17:08
Lékařský summit, San Antonio, Texas, USA - 27.7.2021
AMERICA´S FRONTLINE DOCTORS
POSTAVIT SE NA ODPOR
ZAČNĚTE U SEBE
ZÁKLADEM ZDRAVÍ JE PREVENCE S NÁVRATEM K PŘÍRODĚ
Doporučuji:
každé ráno cca 30 minut před snídaní
vypít cca 4 dcl vlažné čisté pramenité vody s citrónem (můžete přidat až půl lžičky jedlé sody) a pro posílení imunity a energie můžete použít dvojitý extrakt (1-2 kapsle) z
a nejdříve po 15 minutách:
- kefír z tibetské houby 3dcl
- lněné semínko až 30 g - 3 PL
- mletá skořice /max. 4 g za den/
případně nejen pro psychiku:
- Ashwagandhu /1-2 kapsle denně/
pro střevo kvalitní probiotika:
- kysané zelí, které si sami jednoduše vyrobíte POUZE VY! Pozor na "BRUSELSKÉ" kysané zelí! S éčkama
Otevřený dopis ministrovi zdravotnictví: Medici proti diskriminaci - 24. ledna 2022
Můžete zavolat ministru Válkovi
728 264 930
Můžete mu i napsat: valekv@psp.cz, Vlastimil.Valek@top09.cz
Vzorový dopis škole pro studenty, kteří nechtějí podlehnout povinnému očkování proti covidu-19
Fakta nepřestávají existovat tím, že se o nich nesmí hovořit. Pravda je dcerou času
SVĚT SE ZBLÁZNIL
Toto je novodobá reklama na co?
MUDr. Anastasia Maria Loupis: Tento model je v ohrožení života
